Река берёт начало на юго-востоке штата Сан-Паулу в Бразилии на расстоянии 100 км от Атлантического побережья, после чего протекает в западном направлении до реки Парана.
Крупнейший город на реке — Ориньюс. На Паранапанеме сооружены два крупных водохранилища, выше и ниже Ориньюса.